LA Times: una cuestión de tiempo: una demanda afirma que Gilead Sciences podría haber desarrollado antes una versión menos dañina de su tratamiento contra el VIH

In Noticias por AHF

Por Melody Petersen | Los Angeles Times | Mayo 29, 2016

Hace más de una década, los investigadores de Gilead Sciences pensaron que tenían un gran avance: una nueva versión de la clave de la compañía. VIH medicamento que era menos tóxico para los riñones y los huesos.

Los ensayos clínicos del nuevo compuesto en pacientes con VIH en Los Ángeles y varias otras ciudades parecían respaldar su optimismo. Los pacientes necesitaban solo una fracción de la dosis, creando la posibilidad de muchos menos efectos secundarios peligrosos.

Pero en 2004, justo cuando la empresa de biotecnología de Foster City se preparaba para una segunda y más amplia ronda de estudios con pacientes, los ejecutivos de Gilead detuvieron la investigación. Los resultados de los primeros estudios con pacientes no se publicaron durante años, ya que el medicamento original, el tenofovir, se convirtió en uno de los medicamentos más recetados para el VIH en el mundo, con $11 mil millones en ventas anuales.

Sin embargo, más de seis años después, en 2010, Gilead reinició esas pruebas. La nueva versión del medicamento, que según la compañía es más segura, fue aprobada en noviembre bajo la marca Genvoya.

Las decisiones de los ejecutivos están destinadas a extender el dominio de Gilead en el mercado mundial de medicamentos contra el VIH durante años. Los analistas proyectan que la empresa obtendrá decenas de miles de millones de dólares en ventas que, de otro modo, se habrían desvanecido con la expiración de la patente de tenofovir en 2018.

Eso ha complacido a los inversores de la empresa. Pero ha suscitado críticas entre pacientes y cuidadores, y ha dado lugar a una demanda. Los críticos creen que la forma nueva y menos dañina del fármaco podría haberse desarrollado antes, y no porque la empresa quisiera ampliar sus beneficios protegidos por patentes.

Hoy en día, más de 627,000 80 estadounidenses toman tenofovir, o alrededor del 9 % de los que reciben tratamiento para el VIH, y XNUMX millones más en todo el mundo.

Mirando hacia atrás, Tim Horn del Grupo de Acción de Tratamiento, que aboga por los pacientes con SIDA, dijo: "Esa es una década de toxicidad renal y ósea potencialmente evitable".

Horn dijo que la decisión de Gilead de reanudar los ensayos cuando la patente del fármaco original estaba a punto de caducar “sugiere que se trata mucho más de dominar el mercado que de recursos finitos para investigación y desarrollo”.

Los ejecutivos de Gilead dicen que la expiración de la patente del fármaco no tuvo nada que ver con su decisión de detener los ensayos en 2004.

“Es simplista mirar hacia atrás y decir, bueno, TAF es una versión más segura y por qué no la desarrollaron antes”, dijo Norbert Bischofberger, director científico de la compañía, usando el nombre abreviado del nuevo fármaco.

Bischofberger dijo que Gilead detuvo el proyecto para cambiar el dinero a buscar otro tipo de medicamento contra el VIH, conocido como inhibidor de la integrasa. La compañía reinició la investigación años más tarde, dijo, después de que vio la necesidad de un medicamento menos tóxico para los pacientes con VIH que envejecen, que son más susceptibles a los problemas renales y óseos.

“Fue entonces cuando dijimos, 'Vamos a revisar TAF'”, dijo Bischofberger.

Protección de precios

Con miles de millones de dólares de ingresos en juego, las compañías farmacéuticas están muy motivadas para mantener sus marcas exitosas protegidas por patentes, lo que evita que los medicamentos genéricos inunden el mercado y bajen los precios.

Una patente permite que una empresa venda exclusivamente un medicamento durante 20 años, lo que le da tiempo para recuperar el costo del descubrimiento y obtener ganancias. Al modificar la fórmula de un medicamento, combinarlo con otros medicamentos o incluso cambiar su dosificador, una empresa puede solicitar patentes adicionales y extender el período en el que puede cobrar precios superiores.

Justo antes de que expirara la patente del fármaco de gran éxito de AstraZeneca, Prilosec, por ejemplo, la empresa modificó la fórmula para crear Nexium. La compañía dijo que Nexium era más eficaz en el tratamiento de las complicaciones de la acidez estomacal crónica, aunque esa es una afirmación que algunos críticos cuestionan. Otras compañías han creado fórmulas de acción más prolongada o de liberación controlada, como la pastilla para dormir Ambien CR.

Pero los altos precios de los medicamentos de marca han puesto a las compañías farmacéuticas bajo un intenso escrutinio en los últimos años, y el Congreso ha realizado audiencias para investigar. El gasto en medicamentos de EE. UU., basado en los precios de las facturas a las farmacias, aumentó un 12 % el año pasado, según IMS Health, que vende datos a la industria.

Gilead es una de las compañías farmacéuticas dominantes en el mundo hoy en día, en gran parte debido a su éxito en hacer de tenofovir una piedra angular del tratamiento del VIH. Un año de tratamiento con los medicamentos contra el VIH de Gilead cuesta alrededor de 30,000 dólares, la mayor parte pagados por las aseguradoras o el gobierno.

El medicamento ahora es un componente de cinco de los seis principales regímenes de medicamentos contra el VIH recomendados por un panel nacional para combatir el virus de la inmunodeficiencia humana. La Organización Mundial de la Salud lo considera entre los medicamentos esenciales del mundo.

Los analistas de Wall Street esperaban que las ventas de medicamentos contra el VIH de la compañía comenzaran a caer en 2018 cuando expire la patente del medicamento original. Pero ese pronóstico cambió con la llegada de la nueva píldora Genvoya de Gilead, una combinación de TAF y otros tres medicamentos.

Los compuestos de Genvoya están protegidos por múltiples patentes, la última de las cuales vence en 2032, más de 40 años después de que se inventara el tenofovir.

James Krellenstein de ACT UP, un grupo activista para pacientes con SIDA, cree que la compañía retrasó el desarrollo de una versión menos tóxica de tenofovir para aumentar sus ganancias. “Creo que es un comportamiento sorprendentemente poco ético”, dijo.

A principios de este año, AIDS Healthcare Foundation, con sede en Los Ángeles, que opera clínicas y farmacias para pacientes con SIDA, demandó a Gilead, alegando que retrasó la forma menos tóxica de tenofovir para manipular el sistema de patentes y mantener los precios artificialmente altos.

La fundación, que compra medicamentos a base de tenofovir para muchos de sus 600,000 pacientes en todo el mundo, calificó los movimientos de Gilead como “una maniobra anticompetitiva calculada” destinada a mantener los genéricos de bajo costo fuera del mercado. Le está pidiendo a la corte que deseche las patentes del nuevo medicamento para que otras compañías puedan venderlo por menos.

Gilead niega las afirmaciones de la demanda. En un lenguaje crudo contenido en una presentación judicial reciente, los abogados de la compañía dijeron que la empresa “no tenía la obligación de desarrollar, probar, buscar la aprobación o lanzar su nuevo producto en un cronograma en particular”.

Construyendo una potencia

Tenofovir fue descubierto en la década de 1980 por científicos europeos. Gilead, entonces una pequeña empresa de biotecnología, compró los derechos para venderlo y, en 1997, trabajó con médicos de UC San Francisco para demostrar que combatía el VIH bloqueando una enzima que el virus necesita para multiplicarse.

Sin embargo, la formulación original del fármaco tenía poco potencial de ventas porque tenía que administrarse por vía intravenosa.

Los científicos de Gilead modificaron la composición química para crear un fármaco que pudiera tomarse por vía oral. La Administración Federal de Alimentos y Medicamentos lo aprobó bajo la marca Viread en octubre de 2001.

Para entonces, más de una docena de años después de la introducción del primer medicamento contra el VIH, AZT, la infección ya no era una sentencia de muerte. Pero sin cura conocida, los pacientes a menudo tomaban regímenes complejos que incluían varias píldoras durante el día.

Gilead generó ventas globales al combinar tenofovir con otros medicamentos para crear el primer medicamento contra el VIH que se toma una vez al día, un óvalo rosa llamado Atripla. Hoy, la compañía vende otras combinaciones de medicamentos bajo los nombres de Truvada, Stribild y Complera.

En 2009, el valor de mercado de Gilead superó al del gigante farmacéutico Eli Lilly. Casi el 80 % de los $ 7 mil millones en ventas de Gilead ese año provinieron de los medicamentos contra el VIH que incluían tenofovir.

Advertencias de los médicos

Tenofovir tuvo efectos secundarios menos severos que algunos medicamentos contra el VIH en el mercado, pero los primeros estudios en animales de la compañía mostraron que podría causar daño a los riñones y los huesos.

Cuando se aprobó el medicamento en 2001, la FDA exigió a Gilead que estudiara si el medicamento dañaría a los humanos de la misma manera.

Dos años más tarde, en 2003, la empresa había recibido tantos informes de pacientes que experimentaban insuficiencia renal y otros problemas renales que colocó una advertencia en la etiqueta del medicamento. Esa etiqueta advertía a los médicos que un estudio también había encontrado más pérdida ósea en pacientes que tomaban tenofivir que en otros medicamentos contra el VIH.

Varias veces, los reguladores estadounidenses advirtieron formalmente a Gilead que estaba minimizando los riesgos del fármaco.

La FDA le dijo dos veces a Gilead que sus representantes de ventas habían violado la ley al dar a los médicos y pacientes información falsa y engañosa que no reflejaba los efectos secundarios enumerados en la etiqueta del medicamento.

En una conferencia médica en diciembre de 2001, un vendedor de Gilead en el stand de promoción de la compañía dijo a los asistentes que Viread “no tenía toxicidades” y era “extremadamente seguro”, según la carta de la FDA de 2002. Otro representante de Gilead calificó a Viread de “medicamento milagroso”.

En un movimiento poco común al año siguiente, la agencia exigió a la empresa volver a capacitar a sus representantes de ventas “debido a las importantes preocupaciones sobre la salud pública y la seguridad” planteadas por sus repetidas declaraciones falsas, según la carta de advertencia de la FDA de julio de 2003.

Los informes de insuficiencia renal y otras lesiones llevaron a los reguladores de medicamentos europeos a pedir a Gilead en 2006 que recordara a los médicos que controlaran la función renal de los pacientes.

En un gran estudio realizado en 2012, los médicos de la UCSF analizaron una base de datos de más de 10,000 33 pacientes con VIH en el Departamento de Asuntos de Veteranos y descubrieron que el riesgo de enfermedad renal crónica aumentaba un XNUMX % cada año que un paciente tomaba el medicamento.

En respuesta, un ejecutivo de Gilead le dijo al Wall Street Journal que el estudio "sobreestima algunos de los riesgos".

“Gilead se mostró muy reacio a admitir que el viejo tenofovir era tóxico para los riñones”, dijo Michael Shlipak, médico de la UCSF que trabajó en el VA estudio.

Bischofberger, el jefe científico de la empresa, explicó en una entrevista reciente que el VIH puede causar problemas renales y óseos, por lo que es difícil culpar al fármaco.

“El hecho de que observe toxicidad renal mientras un paciente toma el medicamento no prueba la causalidad”, dijo.

La enfermedad renal crónica puede provocar problemas cardíacos y promover demencia. También puede provocar insuficiencia renal, lo que requiere diálisis o un trasplante.

“Estos son hombres jóvenes en su mayoría, a menudo en sus 40 años”, dijo Shlipak. “Terminan con una calidad de vida como la de alguien de 60 años”.

El daño a los huesos puede ser especialmente dañino para los niños, cuya estructura aún se está desarrollando.

Entre los informes de lesiones por medicamentos enviados a la FDA se encuentran un niño de 4 años que tomaba tenofovir cuyos huesos se adelgazaron repentinamente y un niño de 10 años que desarrolló dolor en las piernas y una marcha anormal. Un niño de 12 años que corría “sintió que algo se rompía en su pie”.

Sean Strub, de 58 años, fue uno de esos pacientes que experimentó deterioro óseo. Comenzó a tomar la droga a los 40 años y, a los pocos años, su médico dijo que tenía los huesos de “una mujer de 85 años”.

Poco después, Strub, el fundador de POZ, una revista para personas afectadas por el VIH, se cayó y se fracturó el tobillo en tres lugares, lo que requirió cirugía, una placa de metal, clavos y tornillos.

“Tu hueso cambia muy lentamente”, dijo Strub. “Algunas personas no saben que les está haciendo daño”.

Acerca de la cara

Los científicos de Gilead estaban trabajando en un proyecto para reformular tenofovir y reducir su toxicidad incluso antes de que la FDA aprobara el medicamento original en 2001.

Seleccionaron una reformulación, el fumarato de alafenamida de tenofovir o TAF, para realizar más estudios porque creían que penetraría de manera más eficiente en las células, por lo que los pacientes necesitarían una dosis más baja.

En un estudio con animales publicado en 2001, los científicos de la empresa descubrieron que TAF tenía una actividad 1,000 veces mayor contra el VIH que el medicamento original inventado en Europa. Eso planteó la posibilidad de una menor toxicidad.

Gilead pagó a médicos para que reclutaran a 30 pacientes con VIH en Los Ángeles, Nueva York, Filadelfia y Palo Alto para estudios preliminares para ver cómo funcionaba en humanos. El ensayo encontró que TAF, la formulación modificada, "tenía una mayor potencia antiviral" en una fracción de la dosis.

A pesar de esos resultados prometedores, en octubre de 2004, el entonces director ejecutivo John Martin anunció que Gilead había detenido el proyecto.

Con base en una "revisión comercial interna", dijo, los ejecutivos habían concluido que era poco probable que el fármaco experimental fuera "altamente diferenciado" de su exitoso predecesor.

La visión de la empresa cambió seis años después.

Hablando con inversionistas en diciembre de 2010, Kevin Young, vicepresidente ejecutivo de operaciones comerciales, describió “una nueva molécula interesante”.

Pero no era nuevo. Fue TAF.

John Milligan, entonces presidente de la compañía, les dijo a los analistas que la alternativa de dosis baja podría agregar “mucha longevidad” al producto de gran éxito de Gilead y reemplazar sus ventas.

Y la empresa comenzó a presentar públicamente los resultados de sus estudios TAF anteriores.

En una conferencia médica de mayo de 2011, la compañía reveló los resultados de un estudio de 2003 de pacientes en Stanford y clínicas en Nueva York y Chicago. El ensayo mostró que el nuevo fármaco era más efectivo que el antiguo en una sexta parte de la dosis. El estudio de 2002 con pacientes de Los Ángeles se publicó en 2014.

Muchos investigadores médicos han argumentado durante mucho tiempo que los resultados de los ensayos clínicos deben publicarse con prontitud. De hecho, una ley federal, aprobada en 2007, ahora requiere que los resultados del estudio se hagan públicos a más tardar 12 meses después de que se complete el ensayo.

Cuando se le preguntó por qué la compañía no publicó los resultados antes, Bischofberger de Gilead dijo que la compañía no estaba interesada en publicarlos en ese momento porque estaba dirigiendo su atención a otras investigaciones sobre el VIH.

Martin Markowitz, médico del Centro de Investigación del SIDA Aaron Diamond en Nueva York que fue contratado para reclutar pacientes para los dos primeros estudios, dijo que no recordaba haber hablado con los ejecutivos sobre cuándo se publicaría la investigación.

En ese momento, agregó, los científicos del sida se concentraban en encontrar nuevos tipos de medicamentos.

“Las ventajas potenciales de TAF quedaron en un segundo plano”, dijo Markowitz.

Peter Ruane, un médico de Los Ángeles cuyo nombre también aparecía en el estudio, no respondió a varias solicitudes de comentarios.

Hoy, el material de ventas de Gilead les recuerda a los médicos la toxicidad del fármaco original, y los representantes los instan a recetar Genvoya y otras dos píldoras combinadas basadas en TAF aprobadas en los últimos dos meses.

Para probar su caso, la fuerza de ventas está armada con estudios directos, cada uno de los cuales muestra más signos de daño renal y óseo en pacientes que toman el medicamento más antiguo.

GME@dhr-rgv.com

Twitter @melodypetersen

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